หลังผ่านการผจญภัยที่ท้าความตายมาแล้วสามรอบ ซึ่งเขาต้องพิชิตวายร้ายระดับเวิลด์คลาส และปราบลงได้ด้วยความหาญกล้าที่ไม่มีใครทัดเทียม และทักษะฝีมือกังฟูระดับหมีบ้า โป นักรบมังกร (ให้เสียงและรับบทโดย แจ็ค แบล็ค ผู้ได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลลูกโลกทองคำ) ถูกโชคชะตาเรียกให้มา…

เลิกพูดจ้อได้แล้ว หรือถ้าจะให้ระบุให้ชัดเจนขึ้นอีก เขาถูกลิขิตให้กลายเป็นผู้นำจิตวิญญาณของหุบเขาสันติ

นั่นทำให้เกิดสองปัญหาใหญ่ อย่างแรก โปมีความรู้ความเข้าใจเรื่องผู้นำทางจิตวิญญาณ พอๆ กับที่เขาไม่มีทางเข้าใจเรื่องการกินอาหารเพื่อลดน้ำหนัก และอย่างที่ 2 โปจำต้องค้นหาและฝึกนักรบมังกรคนใหม่ให้ได้โดยไวก่อนที่เขาจะขึ้นรับตำแหน่งใหม่อันสูงส่งนี้

ที่แย่ลงไปอีก ดันมีคนเผชิญหน้ากับจอมขมังเวทย์ที่ทรงพลังและชั่วร้ายอย่าง กิ้งก่าแปลงกาย (ไวโอล่า เดวิส เจ้าของรางวัลออสการ์) ผู้สามารถแปลงร่างเป็นสัตว์ทุกชนิดได้ ไม่ว่าใหญ่หรือเล็ก และกิ้งก่าแปลงกายผู้นี้ก็เหล่ดวงตาเล็กๆ ที่เต็มไปด้วยความโลภมาที่ โป เพราะหวังจะครอบครองพลังแห่งภูมิปัญญา ซึ่งจะทำให้มารกิ้งก่าได้พลังที่จะเรียกเหล่ามหาวายร้ายที่โปเคยกำราบและส่งไปยังโลกแห่งวิญญาณให้กลับมาได้

แน่นอน โปต้องหาคนช่วย และเขาก็พบคนช่วย (รึเปล่า?) ในตัว เจิน (นักแสดงหญิงเจ้าของรางวัลลูกโลกทองคำ อควาฟินา) นางจิ้งจอก จอมโจรเจ้าเล่ห์และมีไหวพริบ ผู้อาจทำให้ โป รู้สึกรำคาญ แต่ฝีมือของนางก็แสนล้ำค่านัก

ทั้งสองต้องออกเดินทางเพื่อหาทางปกป้องหุบเขาสันติจากกรงเล็บอันชั่วร้ายของมารกิ้งก่าแปลงกาย ทำให้สองคู่ดูโอ้ที่ทั้งเพี้ยนทั้งฮาคู่นี้ ต้องผนึกกำลังประสานสามัคคีกัน ในระหว่างนั้น โปจะได้พบว่า วีรบุรุษอาจซ่อนตัวอยู่ในที่ที่คาดไม่ถึงที่สุด

พากย์ไทย โป ยังคงเป็น ดีเจเชาเชา ชวลิต ศรีมั่นคงธรรม อาจารย์ชิฟู อารอง เค้ามูลคดี ก็ยังคงกลับมาให้เสียงพากย์ และไต้ลุง ตัวร้ายที่กลับมาในภาคนี้ ให้เสียงไทยโดย คุณเอ็กซ์ ปิยะ วิมุกตายน เหมือนเดิม